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慢性阻塞性肺疾病表型研究進展

發布時間:2019-05-08 10:53:52 | 來源:呼吸重癥與肺康復
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呼吸重癥與肺康復  2019-4-30

 

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種以氣流受限為特征的疾病,氣流受限不完全可逆,且呈進行性發展。慢阻肺患者在臨床表現、呼吸生理學表現、影像學表現、疾病進展、對治療的反應性以及預后等方面均存在明顯的差異性,這種差異性使慢阻肺表現出不同的表型(phenotype)。對這些不同表型研究的最終目的是為了發現具有獨特治療特征的患者組別,并由此制定出具有針對性的治療方案,改善疾病預后,提高患者的生活質量。本文主要對近年來慢阻肺表型研究進展進行綜述。

一、臨床表型

1.慢性支氣管炎型和肺氣腫型:

在臨床工作中經常會發現,慢阻肺患者部分表現以反復咳嗽咳痰為主,部分表現以進行性加重的活動后氣喘為主,部分則同時具有以上兩種臨床表現。當前研究將以上三種慢阻肺患者認為是慢阻肺的三個不同的臨床表型,即慢性支氣管炎型、肺氣腫型和慢性支氣管炎合并肺氣腫型。慢性支氣管炎型主要是以氣道的慢性炎性病變為主,臨床表現以反復咳嗽、咳痰為主,CT檢查主要表現為支氣管管壁的增厚和管腔狹窄以及小氣道的陷閉。肺氣腫型是以肺過度膨脹以及彈性回縮力減退為主,臨床表現以進行性加重的活動后氣喘為主,CT檢查主要表現為肺氣腫。慢性支氣管炎合并肺氣腫型則同時具有以上兩型的特點,病情更重,預后更差。

2.急性加重頻繁發作型:

急性加重是慢阻肺病程中的重要事件。Wedzicha等認為慢阻肺患者的急性加重頻率與預后密切相關,并將具有頻繁急性加重史的這部分患者作為一個獨特的臨床表型,稱為“頻繁急性加重表型”。該表型主要是患者每年發生急性加重的頻率明顯增加,且隨著急性加重的不斷發生,病情越來越重,最終導致很差的預后,病死率增加。該表型患者具有較高的發生肺外合并癥的風險(例如:心血管疾病、胃食管反流、抑郁癥、骨質疏松和認知功能障礙等疾病)。而存在于慢阻肺患者的小氣道的細菌菌種以及細菌抗原突然發生改變與患者急性加重的發生密切相關。臨床上應高度重視有著頻繁急性加重史的慢阻肺患者,盡早對這部分患者采取治療干預,減少急性加重的發生,改善預后和提高生活質量。同時,應優先對該型患者進行研究,以期望提出更好的針對該表型的治療方案。

3.慢阻肺和哮喘重疊型:

目前認為慢阻肺和哮喘是兩種發病機制及診治方法不完全相同的疾病,但臨床工作中經常會發現部分慢阻肺患者同時具有氣道高反應性和反復喘息發作的臨床表現。這部分患者被認為是慢阻肺的一個臨床表型,稱為“慢阻肺重疊哮喘表型”。慢阻肺重疊哮喘的患者更容易出現呼吸困難、肺部哮鳴音和具有更高的急性加重發作風險,并且生活質量及活動耐力明顯降低。這部分患者誘導痰中中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平明顯升高,并認為誘導痰中上升的中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平有可能成為慢阻肺重疊哮喘的一個特征,這也說明重疊型患者的中性粒細胞氣道炎癥反應是明顯上升的。

4.慢阻肺和支氣管擴張共存型:

慢阻肺和支氣管擴張癥是兩種不相同但是又有一定關聯的疾病。它們兩者可以獨立存在,也可以同時存在。慢阻肺可以同時合并支氣管擴張癥成為慢阻肺的另一個獨立的臨床表型。該表型患者具有反復咳黃膿痰和咳血的臨床特點,患者的下呼吸道能夠分離出更多的潛在的致病微生物,具有更高的急性加重頻率和更差的預后,需要得到更好的目標治療。當前對慢阻肺和支氣管擴張癥這兩種疾病之間的關聯以及慢阻肺合并存在支氣管擴張表型還需要更進一步的研究。

5.慢阻肺相關惡病質型:

慢阻肺患者存在著不同的代謝紊亂,通常我們用體重指數來代表患者的代謝狀態,部分慢阻肺患者表現為明顯惡病質型體重指數<18.5kg/m2,這部分患者被認為是慢阻肺相關的惡病質型。臨床工作中經常會發現那些具有低體重指數的慢阻肺患者通常都具有非常嚴重的肺氣腫。在男性吸煙的慢阻肺患者中,低體重指數與肺氣腫的嚴重程度是密切相關的,而與氣道壁的增厚無明顯關聯。究竟為何會有這樣的關聯仍然需要進一步探討。

6.慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征型(重疊綜合征型):

近來研究發現部分慢阻肺患者同時存在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征,被稱為重疊綜合征,并認為是慢阻肺的另外一種臨床表型。其中慢性支氣管炎型患者有著更高的睡眠呼吸暫停綜合征的發生率。重疊綜合癥的患者同時具有慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的雙重特征,同時存在下氣道阻塞和上氣道阻塞,整個氣道阻力明顯增加。重疊綜合癥比單純的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者夜間呼吸中樞對低氧和高二氧化碳刺激的敏感性下降,更容易出現睡眠呼吸紊亂,導致更為嚴重的缺氧和二氧化碳潴留,形成惡性循環,使患者的肺功能損害更為嚴重。這部分患者通常會出現嗜睡、睡眠紊亂和記憶力減退等癥狀,常被誤認為僅是慢阻肺的缺氧表現。臨床醫師應加強對重疊綜合癥的認識,避免漏診。

7.慢阻肺合并重度肺動脈高壓表型:

慢阻肺患者合并輕中度的肺動脈高壓較為常見,這與嚴重氣道阻塞導致的低氧血癥有關。部分慢阻肺患者可合并重度的肺動脈高壓,Adir等將具有嚴重肺動脈高壓的這部分慢阻肺患者描述為一種新的表型,該型患者主要表現為呼吸困難進行性加重,肺彌散功能不斷下降,血氣分析提示嚴重低氧血癥,胸部HRCT上顯示廣泛的小葉中央型肺氣腫,常常需要高流量的吸氧治療。并且,逐漸升高的肺動脈高壓最終合并慢性肺源性心臟病,導致生活質量的下降。目前對該型患者在早期應該進行怎樣的干預和治療才可以延緩疾病的進展還需要更進一步的研究。

8.慢阻肺合并氣道慢性感染表型:

以往的研究認為部分穩定期慢阻肺患者的小氣道存在某些細菌的長期定植。這不僅僅只是細菌的定植而有可能是小氣道的慢性細菌感染,從而認為慢阻肺患者可能存在著氣道慢性感染表型。穩定期慢阻肺患者中致病細菌的分離獲得,應該認為是一種氣道的慢性細菌感染,而不能僅僅認為只是細菌定植。這個新觀點的發現有可能對穩定期慢阻肺患者的治療產生一個很大的改變,這需要更進一步的證實和研究。慢阻肺各種表型之間并不是獨立存在的,而是相互交叉或者同時存在的。例如: 肺氣腫型合并慢性支氣管炎型、肺氣腫型合并惡病質型、慢性支氣管炎型合并急性加重型,以及慢性支氣管炎型合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等等。某個慢阻肺患者可以同時存在以上幾種表型。同時,各個表型之間也是有一定關聯的。這使得慢阻肺的臨床分型變得更加復雜。

二、呼吸生理學表型

目前研究發現用常規的肺功能指標,包括第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)以及二者的比值來對慢阻肺的嚴重程度進行評估已非常有限,因為這些指標并不能全面反映患者的癥狀、生活質量以及運動能力。因此,在2011年版的慢阻肺全球倡議指南中,已不再將肺功能作為評估病情嚴重程度的唯一指標。而當前研究發現FEV1下降速度可預測急性加重的頻率、首次急性加重的時間、生活質量和病死率。并認為FEV1的快速下降可能代表一個獨特的慢阻肺表型,能夠預測慢阻肺的病殘率、病死率和住院率。同時,研究還發現FEV1的下降速度與肺氣腫嚴重程度呈現獨立的相關性。其年下降率在不同患者之間差異很大,輕中度患者的年下降率高于重度和極重度患者,某些表型特征例如肺氣腫程度和嗜酸粒細胞炎癥可能與這種差異性有關。

因此,目前對于慢阻肺患者不僅僅只是檢測肺功能,還要監測患者每年肺功能的變化情況,并需計算患者FEV1的年下降率,并且治療也要以降低患者FEV1的年下降率作為有效目標和標準,從而更好地指導治療和判斷預后。研究還發現不同的慢阻肺患者對各種不同種類的支氣管舒張劑的可逆性及其反應存在很大差異。研究發現在嚴重肺氣腫的慢阻肺患者中,小氣道平滑肌質量可能在患者對支氣管舒張劑可逆性中發揮了很大的作用。一氧化碳彌散能力和殘氣量/肺總量比值可用于評估患者對支氣管舒張劑治療的反應。由此可見,對慢阻肺患者進行恰當的分型,可以辨別出哪些患者對某些治療有效,從而指導患者選擇不同的治療藥物。

三、影像學表型

慢阻肺主要是以氣流受限為主的疾病,而這種氣流受限主要是由于小氣道的狹窄、陷閉和重塑以及肺氣腫所致肺彈性回縮力的下降而造成的。但以上這兩個主要的發病因素在不同慢阻肺患者中所占的比例是不同的,即便是同一個因素,例如氣道因素在不同的慢阻肺患者中所占的比例也是不完全相同的。而我們常用的肺功能檢測是不能區分這種差異的。目前以CT 為基礎的數據分析能夠對氣道的改變和肺氣腫的程度進行定量分析。通過這種定量分析對慢阻肺患者進行分型:以肺氣腫為主、以氣道改變為主或是兩種同時存在。這種分型有利于指導治療。高分辨率CT(high resolutoing computerizedtomography,HRCT)是研究慢阻肺肺實質和氣道形態學特征的首選方法,被廣泛用于定量肺氣腫、氣道壁厚度和氣體陷閉。Kitaquchi等根據慢阻肺患者的胸部HRCT 檢查將慢阻肺分為肺氣腫型、支氣管壁增厚型和混合型這三型。

通過對這三型患者進行研究分析,結果發現慢阻肺患者肺氣腫的嚴重程度與高的布林克曼指數(Brinkman指數:一天吸煙的支數乘吸煙的年數所得值)、低的體重指數、低的一氧化碳彌散量和低的FEV1/FVC密切相關,而支氣管管壁的增厚則與患者對吸入糖皮質激素治療較高的敏感性和痰液中嗜酸粒細胞的增多密切相關。Mohamed等根據HRCT 檢查結果將慢阻肺患者分為分別以肺氣腫、大氣道壁增厚和小氣道病變為主的三種表型。結果發現,HRCT改變以大氣道壁增厚為主的患者一般具有年輕、高體重指數、更多的哮鳴音和更低的FEV1%pred的特點,而以肺氣腫為主者具有較低的FEV1/FVC和一氧化碳彌散量的特點。Tulek等根據HRCT的形態學改變特點將80例穩定期的慢阻肺患者分為以下幾個表型:肺氣腫、肺氣腫并支氣管擴張癥、肺氣腫并外周支氣管增粗、支氣管擴張癥和外周支氣管增粗。肺氣腫組、肺氣腫并支氣管擴張癥組或肺氣腫并外周支氣管增粗組在FVC、FEV1和FEV1/FVC水平明顯低于支氣管擴張癥組或外周支氣管增粗組,而C反應蛋白水平和急性加重頻率明顯高于支氣管擴張癥組或外周支氣管增粗組。以上研究說明慢阻肺患者通過進行HRCT檢查,可以更加明確該患者在影像學上的改變,從而可指導個體化的治療及更好地判斷療效和預后。

四、發病機制分型

目前大量研究表明,在慢阻肺患者的氣道、肺實質和肺血管以及體內均存在著慢性炎癥反應,而中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞等均參與了慢阻肺的慢性炎癥過程,但慢阻肺患者體內增加的粒細胞功能是存在潛在的缺陷的,肺組織中巨噬細胞吞噬病原體的能力是下降的,中性粒細胞的存活、活力、功能以及凋亡也存在異常。而不同的巨噬細胞表型和中性粒細胞表型與慢阻肺的臨床表型是相關的,這說明慢阻肺患者體內不同的免疫內環境能夠產生不同的慢阻肺表型,由Th17淋巴細胞參與的自身免疫反應因素和淋巴細胞亞型的變化可能也與慢阻肺進展相關。同時,目前研究發現自身免疫發病機理在慢阻肺的發病機制的研究中已經越來越受到重視。Packard等通過研究證實了自身免疫反應與慢性支氣管炎或肺氣腫發生發展相關。并且還發現這些自身抗體的水平與慢阻肺臨床表型有關,具有肺氣腫表型的患者體內能夠產生高滴度的自身抗體和大量的自身免疫應答反應。并且,這些自身免疫反應是明顯高于類風濕關節炎或系統性紅斑狼瘡患者。


五、其他分型

慢阻肺患者外周肌肉的形態和功能是不相同的研究發現可根據股四頭肌的形態和功能狀態進行分型。慢阻肺患者中肺纖維化合并存在肺氣腫已經越來越受到重視,被認為是另一種獨特的臨床表型,關于該表型的特點和治療等方面仍需要進一步研究。最近研究發現慢阻肺的嚴重程度與患者外周肺組織間質內淋巴管數目的增加和淋巴管表型的變化明顯相關,并認為存在外周肺組織間質內淋巴管表型,可利用外周肺組織間質內淋巴管的數目和分布以及表型的不同對慢阻肺疾病的嚴重程度進行分型。

總之,慢阻肺是一種具有多種表現形式的疾病,目前對慢阻肺表型的分類有很多種,但某一共同特征是否可稱之為“表型”,則就需要結合其治療和預后意義進行進一步的研究和探討。同時,慢阻肺不同表型之間并不是獨立存在的,各表型間存在非常復雜的關聯,如何對慢阻肺進行分型以及這些不同表型之間的內在聯系是什么還需要更進一步地探討。分型的最終目的是指導治療,各表型對每種治療的敏感性和有效性是不同的,針對各表型的具體治療應該如何選擇也需更進一步的研究。

 

文章來源:

[1]饒敏,陸月明.慢性阻塞性肺疾病表型研究進展[J].中國呼吸與危重監護雜志,2014,13(06):633-636.

 

 

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